流行病学

• 肺炎发生风险增加因素
  • 老年人群居多，伴有基础疾病
  • 肿瘤本身及治疗致免疫功能受损
  • 反复就诊接触医院环境
• 不同类型肿瘤及治疗方案对肺炎风险影响
  • 缺乏具体数据
  • 我国肺癌患者肺炎发病率约53%，前5位病原体依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌
• 各类因素相关肺炎发病及病原分布
  • 阻塞性肺炎
    • 定义：继发于支气管阻塞的肺实质感染
    • 常见肿瘤类型：中央型肺癌，以小细胞癌和鳞状细胞癌为主，其他部位实体肿瘤转移至支气管或支气管周围淋巴结也可引起
    • 并发症：10％ - 15％患者可能出现肺脓肿、脓胸、出血、瘘管形成等
  • 抗肿瘤治疗相关肺炎
    • 相关因素：化疗引起中性粒细胞减少、黏膜损伤、使用糖皮质激素等免疫抑制剂处理irAEs、ICIs治疗造成潜在或慢性感染重新激活以及放疗后肺部结构破坏
    • FN发生率与化疗方案骨髓抑制程度有关，中性粒细胞减少期间，10％ - 50％实体瘤患者会出现发热
    • ICIs使用增加肺炎风险，可增加特异性感染如结核分枝杆菌感染的风险
    • 放疗增加肺结核慢性感染的风险
  • 吸入性肺炎
    • 病因：吞咽困难或放疗后声带保护功能下降
    • 常见病原体：革兰阴性杆菌，占89％
    • 风险因素：男性、习惯性饮酒、口腔卫生不良、治疗前吞咽困难、下咽和鼻咽部位的肿瘤、接受化放疗、颈部淋巴结清扫、气管切开时间延长、使用镇静剂入睡等
  • 病毒性肺炎
    • 肿瘤患者是易感人群
    • 恶性肿瘤患者合并病毒感染的发生率以及入住ICU、机械通气、死亡等严重事件的风险高于非恶性肿瘤患者
• 脓毒症和血流感染
  • 实体肿瘤患者发生肺炎时发生脓毒症的风险升高
  • 实体肿瘤患者发生血流感染的病原体以革兰阴性菌为主

风险评估和筛查

• 推荐意见1：综合考虑肿瘤类型、分期、呼吸系统受累情况、抗肿瘤治疗情况及患者基础状态等因素评价肺炎风险
• 推荐意见2：按肿瘤治疗方案感染风险及预期粒细胞减少情况对患者分层，高感染风险方案治疗患者为肺炎高风险组，加强感染监测和预防
• 推荐意见3：对中感染风险方案治疗患者从基础情况相关感染危险因素、增加肺炎风险的特定危险因素两方面评估，无危险因素为中风险组，有任何一种建议升级为高风险组
• 推荐意见4：CAR - T纳入中感染风险治疗方案，出现导致感染风险增加因素升级为高风险组
• 推荐意见5：肺炎低风险组包括采用低风险化疗方案、低感染风险靶向药物治疗、接受ICIs治疗以及治疗后预期粒细胞减少持续＜7d的患者；接受ICIs治疗患者出现严重irAEs、需糖皮质激素或TNF - α拮抗剂治疗，建议升级为高风险组

肺炎风险因素

与实体肿瘤本身相关的肺炎危险因素

• 实体肿瘤直接导致的免疫抑制：主要出现在晚期伴有骨髓侵犯或恶液质时，与肿瘤类型和分期有关
• 实体肿瘤导致的呼吸系统和（或）邻近脏器的结构或功能异常
  • 气道内新生物导致阻塞性肺炎或肺不张
  • 气道外肺部肿瘤和大量恶性胸腔积液压迫支气管，增加肺炎风险
  • 肿瘤快速生长导致的肺内空洞、气管或支气管食管瘘、食管梗阻和进食反流、吞咽功能不全等增加肺炎风险
  • 肺癌继发肺炎风险显著高于其他实体肿瘤
  • 晚期患者长期卧床和营养不良增加坠积性肺炎风险

与实体肿瘤治疗相关的肺炎危险因素

• 粒细胞减少相关的感染风险
  • 化疗、抗肿瘤生物靶向治疗药物和CAR - T细胞治疗可导致粒细胞减少
  • 粒细胞减少严重程度和持续时间与感染风险及严重程度密切相关
  • 化疗后FN发生率是评价化疗方案感染风险的常用指标
• 抗肿瘤靶向治疗相关的感染风险
  • 大多数抗肿瘤靶向治疗药物本身不增加感染风险
  • mTOR抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等会不同程度增加感染风险
  • BCR - ABL酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）：胃肠间质瘤等，中风险，水痘 - 带状疱疹病毒，预防无预期益处
  • PI3K抑制剂（阿培利司）：乳腺癌，高风险，多种病原体，筛查治疗潜伏结核，考虑预防肺孢子菌肺炎
  • mTOR抑制剂（依维莫司、替西罗莫司等）：乳腺癌、肾癌等，高风险，多种病原体，考虑预防肺孢子菌肺炎
  • VEGF单克隆抗体（贝伐单抗等）：多种实体肿瘤，中风险，同中性粒细胞减少患者，个体化评估感染风险
  • EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）：结直肠癌等，中风险，同中性粒细胞减少患者，预防性抗感染无明显益处
• ICIs治疗相关的感染风险
  • 处理irAEs中使用糖皮质激素和（或）英夫利西单抗等增加感染风险
  • ICIs本身可能导致免疫激活 - 失控，增加结核分枝杆菌等病原体感染风险
• CAR - T细胞免疫疗法相关的感染风险
  • 主要不良反应包括CRS、神经系统不良反应、粒细胞减少和感染
  • 粒细胞减少和3 - 4级重症感染发生率分别高达53％ - 87％和10％ - 31％
  • 感染多发生在淋巴细胞清除阶段和输注CAR - T细胞早期，输注细胞半年后仍有相当比例患者发生感染
• 实体肿瘤放疗相关的肺炎风险
  • 放疗是实体肿瘤发生FN的独立危险因素
  • 增加肺部感染风险的机制包括吞咽功能障碍、黏膜损伤、气道分泌物引流障碍、使用糖皮质激素等
• 实体肿瘤外科手术相关的肺炎风险
  • 广泛肿瘤切除手术患者感染风险显著增加
  • 手术部位、肿瘤负荷、术前患者基本状态等因素影响术后感染发生率
  • 接受化疗或VEGF单抗等治疗患者，近期外科手术会进一步增加继发感染风险

基础状况相关

• 年龄、既往治疗史、FN史等一般性因素
• 慢性基础肺病（慢阻肺、哮喘等）增加风险

诊断和鉴别诊断

推荐意见

• 疑似患者通过多检查建立诊断，新发影像异常为初判依据
• 伴发肺炎患者分层启动病原学检测，重症启动侵入性技术
• 初始治疗失败充分评估鉴别，必要时侵入性检查
• 疑难危重症组织MDT会诊

判断肺炎临床诊断

• 临床表现：呼吸及全身症状，部分患者症状不典型
• 实验室检查：白细胞、C反应蛋白等指标变化
• 影像学检查：渗出等多种表现，CT敏感度高，鉴别感染与非感染病变

评估肺炎严重程度

• 病情评估：CURB - 65、PSI评分系统
• 器官功能评分：APACHE、SOFA等

病原学诊断

• 标本类型及采集：血液等多种标本，侵入性检查包括支气管镜等
• 送检项目：涂片镜检、培养药敏等

经验性抗感染治疗及评估

• 评价时机：轻症72h，重症24 - 48h评估
• 疗效评估指标：临床稳定标准，区分有效与失败
• 失败原因：药物未覆盖、特殊病原体等
• 处理流程：追踪结果、调整用药等

制定目标治疗方案

• 结合病原学及病因分析制定方案
• 疑难危重病例MDT诊疗

抗感染治疗

• 经验性治疗
  • 肿瘤诊疗前伴发的肺炎：遵循CAP诊疗6步法，参考CAP指南选药，如喹诺酮类、β - 内酰胺类联合四环素类或大环内酯类抗生素
  • 肿瘤诊疗期间发生的肺炎：遵循HAP标准，关注有创诊疗手段，考虑住院时长等因素，依高危因素选药
  • 肿瘤治疗后免疫功能低下状态患者的肺炎：鉴别肿瘤进展等情况，评估免疫抑制程度，早期病原体检测，方案覆盖革兰阴性菌，必要时覆盖机会病原体
  • 肿瘤合并呼吸机相关性肺炎：参考当地流行病学资料，策略与HAP相似
  • 肿瘤导致的阻塞性肺炎：解除气道阻塞，规范抗感染，覆盖革兰阴性菌和厌氧菌
  • 吸入性肺炎：社区发生无高危因素选阿莫西林／克拉维酸，医院环境发生评估耐药菌风险选药，必要时加用覆盖MRSA药物
• 目标治疗
  • 肿瘤合并细菌感染的治疗：参照CAP及HAP指南，据药敏报告选药
  • 肿瘤合并病毒感染的治疗：尽早明确病原，早期抗病毒治疗
  • 肿瘤合并肺部真菌感染的治疗：针对不同病原菌选药

非抗感染治疗

• 改善气道梗阻：支气管镜介入去除肿瘤或放置支架
• 气道廓清：加强雾化等辅助治疗，定期翻身拍背、体位引流
• 手术切除及局部胸腔引流：难治性病变手术切除，胸腔积液充分引流
• 护理清洁口腔防止反流误吸：口腔护理，床头抬高，减少相关药物应用
• 对症支持治疗：保持水电解质平衡，营养支持，早期液体复苏
• 糖皮质激素的使用：用于重症肺炎伴休克患者，休克纠正及时停药
• 氧疗和辅助呼吸：评估血氧，低氧血症患者氧疗，无创通气改善氧合
• 宿主定向疗法：减轻免疫缺陷，纠正粒细胞减少

肿瘤治疗继发肺炎的特殊考虑

• 发生肺炎后对抗肿瘤治疗的影响及处理原则
  • 对化疗的影响：急性期控制后症状缓解、符合要求再重启
  • 对放疗的影响：暂停放疗抗感染，鉴别非感染性疾病，危险因素纠正、症状改善后重启
  • 对免疫治疗的影响：抗菌药影响免疫治疗效果，肺炎控制后尽快重启
  • 对靶向治疗的影响：严重肺炎暂停治疗，病情稳定、指标正常后重启，注意药物剂量调整

综合管理

• 全面评估并纠正危险因素，参考风险评估和预防策略部分
• 肺癌伴发肺结核治疗
  • 肺癌合并陈旧性肺结核：仅行抗肿瘤治疗
  • 既往肺结核病史复发：进行抗结核治疗，首次无耐药采用标准治疗

实体肿瘤患者合并肺结核抗肿瘤治疗特殊考量

• 手术治疗：痰涂片阴性，标准抗结核2 - 3周后手术
• 化疗：标准抗结核2 - 3周后化疗，避免用糖皮质激素，筛查见预防策略
• 靶向治疗：注意mTOR、JAK、CD52靶向药，利福平与TKI间隔2h以上
• ICIs治疗
  • 筛查：完善结核检查，有病史或疑似者进一步检查
  • 监测：治疗期间关注症状和影像，感染则停药治疗，重启时机未明，监测肝功能

预防策略

一般措施

• 保持卫生：环境、手、口腔卫生
• 生活习惯：戒烟，避免二手烟
• 监测处理：监测中性粒细胞和淋巴细胞减少症
• 疫苗接种：化疗或免疫抑制时不接种活疫苗，按建议接种流感、肺炎、新冠疫苗，家人均接种
• 合并症管理：积极规范管理合并症，预防医院感染

肿瘤治疗期间感染预防

• 药物治疗
  • 总体感染风险评估：低风险除HSV感染外不预防，中高风险中性粒细胞减少时用氟喹诺酮类
  • 细菌感染预防：高危用抗铜绿假单胞氟喹诺酮类，注意用药时间和耐药情况
  • 真菌感染预防：按标准实施，疗程至中性粒细胞恢复，耶氏肺孢子菌肺炎按情况预防
  • 病毒感染预防：HSV和巨细胞病毒按情况预防性用药
  • 结核感染预防
    • 筛查：用相关试验，特定情况和ICIs使用者需筛查
    • 预防性治疗：特定潜伏结核感染患者用可选方案，耐多药接触者按药敏选药
    • 低丙种球蛋白血症处理：补充免疫球蛋白，低水平反复感染者替代治疗
• 手术治疗
  • 术前：保持呼吸道畅通，准备包括非药物和药物治疗，推迟感染和痰液多者手术
  • 术中：保护性肺通气策略，调整参数减少肺损伤
  • 术后：避免误吸，鼓励锻炼和活动
• 放射治疗
  • 关注因素：放疗前关注基线淋巴细胞等情况，调整放疗减少淋巴细胞减少风险
  • 随访监测：放疗中随访淋巴细胞和肺炎情况，警惕合并感染
• 介入治疗：无菌操作，不常规预防性用药，术后活动避免并发症

展望

• 研究调查：开展肺炎流行病学调查，明确风险因素，开发疫苗
• 检测技术：开发精准检测技术鉴别肺炎和肺损伤，监测治疗反应和预后
• 治疗研究：开展前瞻性研究，探讨联合治疗策略形成最佳方案

中高级FN风险实体肿瘤常用化疗方案

• 多种肿瘤类型：按FN风险列出不同化疗方案

本刊对来稿中统计学处理的要求

科研设计

• 写明研究设计类型和主要方法
• 控制重要非试验因素干扰和影响
  • 调查设计：交代前瞻性、回顾性、横断面调查等类型
  • 实验设计：交代自身配对设计、成组设计等类型
  • 临床试验设计：交代属于第几期临床试验，采用的盲法措施

资料的表达与描述

• 定量资料表达
  • 近似服从正态分布：用x±s表达，英文摘要用Mean±SD
  • 呈偏态分布：用$M(Q_{1},Q_{3})$或M（IQR）表达
• 统计表：合理安排纵横标目，表达数据含义
• 统计图：类型与资料性质匹配，数轴刻度标法符合数学原则
• 相对数：分母不宜小于20，区分百分率与百分比

统计分析方法的选择

• 定量资料：根据设计类型、资料条件和分析目的选用方法
• 定性资料：根据设计类型、变量性质和频数条件及分析目的选用方法
• 回归分析：结合专业知识和散布图选用合适类型
• 重复实验数据检验回归分析资料：不简单化处理
• 多因素、多指标资料：一元分析基础上运用多元统计分析方法

统计结果的解释和表达

• 说明统计学检验方法具体名称
• P值表达
  • P＜0.05（或P＜0.01）：描述为对比组差异有统计学意义
  • 统计量和P值给出具体值，统计量精确到小数点后2位，P值精确到小数点后3位
  • P值为0.000：写为P<0.001
• 总体参数估计：给出显著性检验结果同时给出95％置信区间

错误示例

• 不同临床分期患者的术后复发转移情况具有显著性差异（P＝0.000）
• A治疗方法和B治疗方法的疗效没有统计学差异(P=0.111)

正确示例

• 术后是否复发转移与患者临床分期有关$(x^{2}=33.15,P<0.001)$
• A治疗方法的疾病控制率为51.9％，低于B治疗方法（65.2％），但差异无统计学意义（$(x^{2}=2.54,P=0.111)$）